1645年，在清軍與吳三桂部的窮追猛打下，先前逃出北京的李自成又慘敗于潼關，遂倉惶放棄西安， 奪路南逃。隨后， 大順軍在荊襄一帶連吃敗仗，損兵折將，李自成只得率軍離開湖北進入江西。
隨后，李自成率領的農民軍在江西九江富池口被滿清豫親王多鐸率領的八旗兵以及吳三桂部徹底擊潰，數十萬大軍大部被殲，只有數萬人隨李自成突圍掉頭往西南方向逃去 。九江一戰，對李自成來說是遭受了沉重的打擊，不僅數十萬大軍幾乎被清軍團滅，最精銳善戰的老營幾乎全部覆沒，其麾下二號人物、剽悍勇猛的重將、堪稱左膀右臂的權將軍劉宗敏也被清軍俘殺，首席謀士牛金星投降了多鐸，十多名大將被打死，可以說尋機東山再起的本錢已經損失殆盡。
吳三桂
當李自成率大順殘部退到湖北通山九宮山時，滿清英親王阿濟格率大批清軍尾隨而至，立刻對大順軍展開了大規模圍攻。
1645年5月的一天，李自成突遭九宮山當地的團練武裝偷襲，猝不及防間被這群農夫們用鐵鋤、鐵鏟擊中后腦去世（還有一說：被打死的是其替身，闖王真人秘密遁往湖南石門夾山寺剃度出家） 。至此，李自成戎馬倥傯的一生被畫上了句號，吳三桂也終于得以報仇雪恨了。這次追擊，身懷國仇家恨的吳三桂是絕對急先鋒，李自成滅了大明，還將吳家30余口老幼被殺，對他懷有切齒痛恨的吳三桂歷時8個多月，銜枚追殺近萬里，幾乎將大順軍徹底剿滅，功勛巨大，當時還未正式親政的順治帝特封吳三桂為親王。
永歷帝朱由榔
1651年，清廷調吳三桂部西征四川，主要是為了征剿大西軍余部和對付在西南各省到處流亡的南明永歷帝朱由榔。吳三桂身經百戰，為人亦頗狡黠，他采取剿撫并用的手段，很快擊走大西軍殘余李定國、白文選、劉文秀等部，很快攻取了四川，旋即進軍貴州、云南，兵鋒直逼永歷帝臨時駐蹕的南明都城昆明，已如驚弓之鳥的永歷只好在李定國等人的保護下倉惶南逃，從滇南的孟定一帶逃到緬甸國避難。
吳三桂率麾下關寧軍降清時，彼時實際執政的睿親王多爾袞許諾他：「封以故土，進為藩王」。十多年來，他甘受滿清驅使，率部四處征戰，拼命追剿李自成，賣力鎮壓各地反清力量，屢次擊潰南明軍和效忠南明的李定國大西軍，為平定川、滇、黔立下了赫赫戰功。因此，清廷命他率部鎮守云南，兼管貴州，可以在其轄區內任免官員，征收賦稅，且不必上報清廷，且養軍的費用由清廷按時劃撥。
不久，清廷兵部、戶部認為云貴軍費開支浩大，且西南反清力量已經被剿滅，退往緬甸的南明殘余只能算蘚疥之患，已無威脅，于是議論撤軍、裁軍。吳三桂世代行伍，靠軍隊起家，他知道裁軍就是自剪羽翼，失去了軍隊，他就成了被去掉爪牙的老虎，只能任人宰割了。
為保存自己安身立命的本錢，吳三桂向清廷上「三患二難」
奏疏，請朝廷允許他率軍南進緬甸，徹底消滅南明永歷帝，不僅可以徹底拔除這個反清復明的標志性人物，還能永絕后患。此時的永歷帝早已在茍延殘喘，但在廣大漢人的心目中 ，仍是一面抗清的旗幟，驅逐滿韃、恢復大明的象征。對于吳三桂死心塌地的忠誠與效命，早已經親政的順治帝十分贊賞。順治批準了他的奏請，令他與內大臣、定西將軍艾興阿等率滿漢軍隊入緬，徹底剿滅南明殘余勢力。
永歷帝朱由榔困在異國他鄉的荒莽叢林里，歷經多年的顛沛流離，四處逃難 ，他早就心灰意冷，只求安度余生。什麼恢復大明，想都不愿想了，想也是白搭。
更何況，天下的反清勢力大都被鎮壓了，除了困守孤島台灣的鄭成功、活動在滇緬邊境的李定國殘軍之外，已經沒有能和清軍相抗衡的力量了，反清復明就是癡人說夢。
永歷得知吳三桂正在準備出軍南入緬甸，準備斬草除根，便寫了封信派人送給他，用句哀怨凄惻，請他念在故明君臣的舊情上網開一面。總督南方五省軍務的大學士洪承疇到云南時，曾經私下里秘密勸阻吳三桂，勸他做事不要太過分，因為無論怎樣說，咱倆都曾受過明朝的大恩，都曾獲得過高官厚祿。
洪承疇極力暗示自己這位老部下，對于已是窮途末路、茍全性命于異邦煙瘴之地的永歷帝不要太絕情了，網開一面對自己有利，趕盡殺絕必背惡名，必遭天下漢人唾罵。況且對清廷來說，只要永歷小朝廷還在，你吳三桂就能有理由擁兵自重，你若除掉永歷，清廷必然卸磨殺驢，將矛頭對準尾大不掉的你，后果你仔細掂量掂量。
但這時的吳三桂只一門心思向清廷表忠心，為新主子再立大功，用永歷的人頭作「投名狀」博得清廷信任，強過一切軍功，既可顯示自己的忠心與才能，軍隊又可以不被裁撤。他對洪承疇的勸誡聽不進去，對永歷的來信嗤之以鼻，不以為意。
1461年，吳三桂率10萬大軍自昆明南下，兵分兩路，向緬甸大舉進發。在滇緬邊境，南明重將白文選（張獻忠大西軍殘余） 在吳三桂的追擊下，無路可退，被迫向吳三桂投降。吳三桂率軍搗入緬甸，逼迫緬王交出永歷。緬王莽古泰迫于清軍施加的重壓，欺騙永歷帝說要帶他去李定國將軍的營地接受其庇護，然后把永歷騙到了吳三桂大營。
據記載，永歷被騙入清營后，見吳三桂身穿滿清官服，腦后梳著辮子，頂戴花翎閃閃發光，洋洋得意地瞅著自己，頓時恍然大悟。他對吳三桂說：「我只有一個請求，想回到北京，面朝十三陵去世，你能答應嗎」？吳三桂說：「能」。說完，不知是心里有愧還是什麼，吳三桂忽然面如死灰，淚流滿面，一副痛不欲生的樣子，接著雙膝跪地，放聲痛哭。從此，吳三桂再也不敢見永歷帝朱由榔了。
遠在北京的小皇帝玄燁（康熙） 得知永歷被生擒后，派人向吳三桂傳達口諭，說永歷早就不是龍而是一條小泥鰍了，量他也掀不起啥風浪了，留他一命吧，他愿意來京就送他來吧 。如此可彰顯我大清的仁德與雅量。
吳三桂卻不愿放過永歷。1662年，吳三桂在昆明將永歷帝朱由榔和15歲的太子朱慈煊用弓弦勒死，然后焚尸滅跡，徹底抹去了這面反清象征大旗。
永歷被絞殺后，在滇緬邊境孤軍奮戰的南明孤勇者李定國聞訊絕食而死，其子李嗣興率部向清軍繳械投降。盤踞台灣的鄭成功本已臥病在床，聽到這個消息后，病情加重，不久也病死了。自此，南明反清武裝力量徹底灰飛煙滅了。由于吳三桂誅殺南明永歷帝，消滅了南明最后的殘余勢力，為清廷消弭隱患，立下了絕世大功，被封為平西王（和碩親王）。一年后，清廷又下旨命云貴總督、巡撫受平西王節制。兩省文武官員由他任免，曰「西選（平西王遴選錄用）」，兩省財賦由他征收用度，毋須上繳中央財政。這樣，云貴兩省的軍民財稅事務都由吳三桂決斷，清廷吏部、兵部、戶部均無權過問。吳三桂一意孤行滅殺永歷帝，獲得了絕大好處：被封平西王，獨霸西南，云貴地區儼然如一個獨立小王國了 ......
